Seri ke 3 dari Resident Evil ini, bercerita di mana Perusahaan Umbrella Corporation sudah tidak dapat lagi mengendalikan penyebaran T-virus. Seluruh dunia telah terinfeksi virus tersebut dan populasi manusia telah berubah menjadi populasi zombie.

Alice (Milla Jovovich) bersembunyi di padang pasir (yang dulunya adalah Amerika Serikat). dari kejaran pihak Umbrella Corporation untuk dijadikan percobaan dalam membuat vaksin T-virus. Alice berusaha kabur dengan melewati padang pasir di daerah Nevada. Di tengah perjalanan, Alice menemukan buku yang isinya menimbulkan tanda tanya besar. Di buku tersebut tertulis bahwa terdapat satu wilayah di daerah Utara dekat Alaska, yang tidak terinfeksi virus. Kemudian, Alice bertemu dengan teman-teman lamanya, Carlos Oliveira (Oded Fehr), dan L.J. (Mike Epps). Carlos dan L.J dan beberapa orang lainnya.

Kelompok ini berusaha menemukan anti virus, mencari keadilan, dan meruntuhkan kekuasaan jahat Umbrella Corporation, yang dipimpin Albert Wesker (Jason O'Mara) dan ilmuwan Dr. Issacs (Iain Glen). Alaska adalah harapan baru dan ke sana mereka akan pergi.